После поражения японское командование было вынуждено отказаться от наступления и перейти к обороне периметра, проходившего от Алеутских к Маршалловым островам, через Рабаул к Голландской Ост‑Индии, Малайе и Бирме. Для этого 14 июня 1942 года был реорганизован флот. Кроме 1‑го флота, включавшего линейные корабли, все флоты со 2‑го до 5‑го включали авианесущие корабли. Была прекращена постройка линейных кораблей. Флот заказал 15 авианосцев типа «Хирю» и 5 — типа «Тайхо», однако из‑за недостатка ресурсов и в связи с бомбардировками японских верфей в строй вошли только 4 авианосца первого типа.

Тем временем американцы сами перешли в наступление и высадили десант на остров Гуадалканал в южной части Соломоновых островов. Эта высадка привела к длительным авиационным боям над островами. В результате японская авиация понесла невосполнимые потери. После трех попыток изгнать американцев японцы эвакуировали войска в феврале 1943 года.

Разработанные и подготовленные Ямамото операции оказывались трудновыполнимыми из‑за того, что Морской генеральный штаб в Токио и штаб Объединенного флота мало внимания обращали на строительство воздушных баз и их обеспечение, в результате чего береговая авиация была вынуждена действовать на пределе дальности, а на самолеты флота ложилась слишком большая нагрузка. Сразу после многих побед японское командование уступило поле боя американцам. Те особое внимание уделяли созданию цепи авиабаз, с которых успешно действовали против неприятеля. В критический момент не были использованы все наличные силы флота, стоявшие на якорях у Трука и в Рабауле и превосходящие американские. Это позволило противнику опомниться и нанести контрудар.

Ямамото был убежден в неизбежном поражении Японии. После потери Гуадалканала можно было только отбивать натиск противника, и Ямамото, обнаружив разрывы в островном оборонительном периметре, пытался сдерживать неприятеля, пока его оборона усиливалась. В апреле 1943 года он лично руководил «Операцией I‑GO», включавшей серию воздушных атак в рамках стратегического воздушного наступления против Гуадалканала и юго‑восточной части Новой Гвинеи.

В распоряжении Ямамото было 190 базовых самолетов и 160 авианосных — меньше, чем при налете на Пёрл‑Харбор. Это была авиация флота первой линии. Однако и в числе лучших пилотов оказалось немало таких, у которых не только не было боевого опыта, но и которые неуверенно пилотировали самолет. Многие лейтенанты имели не более 30 дней полетов и попадали в аварии. Ямамото рассчитывал, что его личное присутствие в Рабауле заставит инструкторов так обучить молодежь, чтобы она имела шансы выжить после встречи с противником.

Японская авиация с 7 апреля совершила 4 мощных налета на Порт‑Морсби, бухты Оро и Милн, добилась уничтожения неприятельской авиации и наземных сооружений. Однако пилоты переоценили эффективность атак. Адмирал, убежденный в значительном ослаблении воздушной мощи противника, отослал самолеты с авианосцев на Трук и приказал ограничиваться обычными налетами базовой авиации.

Ямамото пользовался уважением и преданностью подчиненных. Уверенность в нем не поколебали ни поражение при Мидуэе, ни потеря Гуадалканала. Моряки знали, что адмирал брал ответственность на себя, не сваливая груз поражений на подчиненных. Воин до мозга костей, он даже при тропической жаре ходил в белом мундире. Это производило впечатление на офицеров и матросов, считавших главнокомандующего олицетворением флота. Ямамото беседовал с офицерами различных авиакорпусов, поднимая моральный дух. Он убеждал, что перспективы войны не должны внушать уныние и что в предстоящих битвах победа и поражение будут зависеть от участников воздушных боев. Собеседники попадали под обаяние искренности адмирала.

Операция стала последней для Ямамото. Бомбардировщик, на котором он летел под эскортом 12 истребителей, 18 апреля 1943 года был сбит в ходе специально подготовленной операции американскими самолетами недалеко от острова Бугенвиль. В день гибели японское правительство произвело моряка в адмиралы флота. Сменивший погибшего адмирал Кога заявил: «Ямамото был один, и заменить его не может никто».

Тело флотоводца было кремировано в здании штаба в Буине; поблизости поставили небольшой камень.

Благодаря адмиралу Ямамото в полной мере выявилось значение авианесущих кораблей. После войны все великие морские державы старались строить авианосцы. По уровню способностей и личным качествам создатель авианосного флота стал наиболее выдающимся японским флотоводцем после Того.