Объявление Гитлером войны США после Пёрл‑Харбора резко ухудшило положение Германии, ибо германский флот не был в состоянии справиться с мощью американской промышленности. Тем не менее, Дёниц сделал все, что возможно, для усиления сопротивления. Сфера деятельности немецкого подводного флота расширилась. Американцы не продумали систему защиты своего судоходства. Уже 15 января 1942 года Дёниц приказал уничтожать американские суда у берегов Америки; к 10 мая были потоплены 303 судна (2015252 тонны). Но в июле американцы начали формировать конвои. Отправка части лодок к берегам Норвегии в начале 1943 года привела к тому, что у американских берегов одновременно действовали лишь 10—12 субмарин. Дёниц чувствовал свое бессилие, и Гитлер в утешение произвел его в марте 1942 года в адмиралы. Когда Редер оставил службу, Гитлер 30 января 1943 года назначил Дёница главнокомандующим кригсмарине с чином гросс‑адмирала. Сверх того, моряк продолжал отвечать за развитие немецкого подводного флота на новом этапе войны. Теперь преимущество на море и на суше перешло к союзникам. Подводные лодки стали обнаруживать с помощью радаров, союзники научились раскрывать немецкие шифры и определять места расположения «волчьих стай».

Дёниц переехал в Берлин. Он отговорил Гитлера от истребления надводного флота и старался использовать корабли, чтобы препятствовать хотя бы части кораблей английского флота. Но все же он больше продолжал руководить действиями подводников, которыми теперь командовал адмирал Эберхард Гот. В марте 1943 года «волчьи стаи» потопили 120 судов (627300 тонн), потеряв 11 лодок, и Гитлер наградил гросс‑адмирала Дубовыми листьями к Рыцарскому кресту. Но потери подводников росли из‑за действий корабельной и базовой авиации американского и английского флотов на выходившие в море и возвращающиеся лодки. В мае германские подводники потопили 56 судов, но и сами лишились 41 субмарины.

В последние годы войны Дёниц старался строить как можно больше подводных лодок и использовать их в районах, где операции были менее опасны, но приводили к хорошим успехам (Карибское море, район Азорских островов). Он торопил развитие научных исследований, пытался противопоставить усилиям союзников шноркели, позволявшие подводным лодкам заряжать аккумуляторные батареи под водой. Продолжалось усовершенствование двигателей и торпедных систем. Но лодки 21‑й серии, способные, по мнению главнокомандующего добиться победы, начали вступать в строй слишком поздно. Немецкие подводники, которые почти выиграли битву за Атлантику в 1942 году, в следующем — уже не смогли эффективно ограничить грузопотоки через океан. Они стали топить меньше торговых судов, чем теряли лодок. Неудачей и большими потерями окончилась попытка атаковать союзные силы, осуществлявшие высадку в Нормандии. Дальнейшие попытки массированно использовать субмарины уже не могли принести успех. Из 820 лодок, участвовавших в «битве за Атлантику» с 1939 года погибли 781, из 39 тысяч подводников — 32, главным образом в конце войны.

Несмотря на поражения германских войск, Дёниц оставался сторонником Гитлера, оправдывал все его решения и временами выступал с пропагандистскими заявлениями в духе Геббельса. Он присутствовал на последнем дне рождения Гитлера. Видимо, потому фюрер перед смертью и назначил Дёница своим преемником в должности канцлера. 2 мая гросс‑адмирал обосновался в кадетском корпусе в Мюрвике под Фленсбургом, старался быстрее прекратить войну с Западом и как можно больше немцев вывезти морем из зоны советского влияния. 23 мая 1945 года он был арестован. При проверке интеллектуального коэффициента его индекс составил 138, приближаясь к индексу гения.

Как преемник Гитлера Дёниц предстал перед судом. Союзные эксперты признавали, что американский флот вел тотальную подводную войну с самого начала и что потопление нейтральных судов в зоне, объявленной опасной, не является преступлением. Судья признал невиновность Дёница по всем пунктам обвинения. Сам гросс‑адмирал ссылался на то, что действовал по приказу. В конце концов он получил 10 лет тюремного заключения — самый мягкий из вынесенных в Нюрнберге приговоров. Срок он отбывал в Шпандау. После освобождения 1 октября 1956 года Дёниц выхлопотал адмиралтейскую пенсию и жил с супругой в достатке. После смерти 2 мая 1962 года жены он жил в Аумюле один. Почти все время моряк посвятил писательской деятельности, написав книги «10 лет и 20 дней» (1958), «Моя захватывающая жизнь» (1968), «Германская военно‑морская стратегия во Второй мировой войне» (1968). Он скончался 24 декабря 1980 года в Аумюле и 6 января 1981 года был похоронен. При погребении присутствовали ветераны — товарищи по оружию.