Испанский флот направился в Кале, оставив в тылу английский плимутский отряд. Англичане не замедлили воспользоваться этим, вышли в море и, заняв наветренное положение, все время тревожили испанцев. Дрейк вновь отличился. С восемью судами он неожиданно атаковал испанский арьергард. Армада шла необычным строем: более слабые суда окружало кольцо больших галеонов. Англичане первой целью избрали галеон «Сан‑Жуан». Под огнем артиллерии испанские корабли смешались, сталкиваясь между собой. Дрейк, несмотря на приказ, оставил позицию, погнался за поврежденным галеоном «Розарио» и взял его, овладев значительными богатствами. Вечером 21 июля Дрейк по приказу Хоуварда написал Генри Сеймуру в Дувр, чтобы тот готовил свою эскадру (30 кораблей) встречать идущую на восток армаду. В боях у Портленда 23—24 июля, продолжавшихся много часов, испанцы потеряли лишь два галеона. Еще три дня испанцы отбивали нападения англичан, а 27 июля укрылись в Кале. Здесь же англичане сосредоточили соединенные флоты Хоуварда и Сеймура (140 судов). 28 июля они атаковали испанцев брандерами, вызвав панику. Некоторые суда оказались на мели. Главные силы отступили к Гравелину, где 29 июля на них обрушились англичане. Испанцы были разбиты наголову. Дрейк находился в гуще сражения. Он единственный из британских адмиралов был уверен в том, что армада потерпела неудачу. Англичане преследовали испанцев, пока те не миновали берега Шотландии, и не потеряли ни одного корабля.

Разгром «Непобедимой армады» дал Дрейку основание добиваться переноса войны в пределы испанской территории. Однако походы 1589 года к берегам Португалии, хотя и принесли прибыль, но не такую, какую привыкли получать от Дрейка. Лиссабон взять так и не удалось, а большинство участников экспедиции погибли от болезней и лишений.

В 1594 году Дрейку пришлось оборонять берега Англии, тогда как Норрису и Фробишеру — изгонять высадившихся в Бретани испанцев. Только после устранения угрозы нападения испанцев Елизавета I разрешила задуманный Дрейком поход в Вест‑Индию. 6 королевских кораблей и 21 судно купцов Сити 29 августа 1595 года оставили Плимут. По пути 26 сентября Дрейк безуспешно пытался высадиться на Канарских островах. При этом испанцы узнали от пленного англичанина, что экспедиция направляется к Пуэрто‑Рико, и оповестили власти в Вест‑Индии. Испанцы приготовились и отразили нападение на Сан‑Хуан. Дрейк с отрядом шлюпок в ночной атаке сжег 4 фрегата. Однако подходы к городу преграждали затопленные суда. Отказавшись от дальнейших нападений на Пуэрто‑Рико, Дрейк направился к Панаме. Англичанам удалось ограбить и истребить несколько населенных пунктов, однако больших успехов они не добились: после предыдущих набегов испанцы укрепили города и держали под контролем важные дороги. Начались большие потери в экипажах кораблей от болезней. Заболел и сам Дрейк. Он скончался утром 28 января 1596 года близ Порто‑Бельо. Тело знаменитого моряка было опущено в свинцовом гробу в воды залива. В знак признания его заслуг рядом были затоплены несколько судов. Принявший командование Томас Баскервиль пробился мимо испанской эскадры и привел последнюю экспедицию Дрейка в Плимут к концу апреля 1596 года. Весть о смерти Дрейка вызвала восторг и празднества в Испании. Но поражение «Непобедимой армады» уже лишило страну звания великой морской державы, и немалую роль в этом сыграл Фрэнсис Дрейк, мореплаватель и воин.