Король по возвращении присвоил Васко да Гаме титул «дон», как представителю знати, и пенсию в 1000 крузаду. Однако тот добивался, чтобы его сделали сеньором города Синиша. Так как дело затянулось, король задобрил честолюбивого путешественника увеличением пенсии, а в 1502 году, перед вторым плаванием, присвоил титул — «Адмирала Индийского океана» — со всеми почестями и привилегиями.

Тем временем экспедиции Кабрала и Жуана да Нова, ходившие к берегам Индии, столкнулись с сопротивлением местных правителей. Чтобы основать в Индии укрепления и подчинить страну, король Мануэль послал эскадру во главе с Васко да Гамой. Экспедиция включала двадцать судов, из которых адмирал Индийского океана располагал десятью, пять должны были препятствовать арабской морской торговле в Индийском океане, а еще пять, под командой племянника адмирала, Иштвана да Гама, предназначались для охраны факторий.

10 февраля 1502 года экспедиция выступила. По пути моряки заходили на Канарские острова. Недалеко от Зеленого мыса адмирал показал индийским послам, возвращавшимся на родину, направлявшуюся в Лиссабон груженную золотом каравеллу. Послы были поражены, впервые увидев столько золота. Попутно Васко да Гама основал форты и фактории в Софале и Мозамбике, покорил арабского эмира Килвы и наложил на него дань. Начиная жестокими мерами борьбу с арабским судоходством, он приказал сжечь арабское судно со всеми пассажирами‑паломниками у Малабарского берега.

3 октября флот прибыл в Каннанур. Местный раджа торжественно встретил португальцев и разрешил построить большую факторию. Загрузив суда пряностями, адмирал направился к Каликуту. Здесь он действовал решительно и жестоко. Несмотря на обещания заморина возместить убытки и сообщение об аресте виновников нападений на португальцев, адмирал захватил стоявшие в порту суда, и обстрелял город, превратив его в развалины. Он приказал повесить на мачтах захваченных индийцев, отправил на берег заморину отрубленные у несчастных руки, ноги и головы, а тела выбросил за борт, чтобы их вынесло на берег. Через два дня Васко да Гама вновь обстрелял Каликут и принес морю новые жертвы. Заморин бежал из разрушенного города. Оставив для блокады Каликута семь кораблей под командованием Висенти Судре, да Гама отправился в Кочин. Здесь он догрузил корабли и оставил в новой крепости гарнизон.

Заморин с помощью арабских купцов собрал большую флотилию, которая 12 февраля 1503 года выступила навстречу португальцам, снова приближавшимся к Каликуту. Однако артиллерией кораблей легкие суда были обращены в бегство.

11 октября Васко да Гама вернулся с успехом в Лиссабон. Король, довольный добычей, повысил пенсию адмиралу, однако серьезного назначения честолюбивому моряку не дал. Только в 1519 году да Гама получил земельные владения и графский титул.

После возвращения из второго похода Васко да Гама продолжал разрабатывать планы дальнейшей колонизации Индии, советовал королю создать там морскую полицию. Король учел его предложения в двенадцати документах (указах) по Индии.

В 1505 году король Мануэль I, по совету Васко да Гамы, учредил должность вице‑короля Индии. Сменявшие друг друга Франсишку д'Алмейда и Аффонсу д'Албукерки жестокими мерами укрепляли власть Португалии на земле Индии и в Индийском океане. Однако после смерти д'Альбукерки в 1515 году его приемники оказались алчными и неспособными. Получавший все меньше прибыли новый король Португалии Жуан III решил назначить пятым вице‑королем 64‑летнего сурового и неподкупного Васко да Гаму. 9 апреля 1524 года адмирал отплыл из Португалии и сразу же по прибытии в Индию принял твердые меры против злоупотреблений колониальной администрации. Однако он не успел навести порядок, ибо скончался от болезни 24 декабря 1524 года в Кочине.

Некоторое время Португалия оставалась хозяйкой Индийского океана, пока ее не сменили другие колониальные державы. Выступления местного населения против отличавшихся бесчинствами, жестокостью и высокомерием колонизаторов способствовали потере португальцами того, что открыл и завоевывал адмирал Индийского океана Васко да Гама.